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Prospektiv vergleichende Studien zur
onkologischen Misteltherapie

In 33 randomisierten und 18 nicht-randomisierten klinischen Studien wurde die Wirksamkeit der Misteltherapie in der Behandlung onkologischer Erkrankungen untersucht. Sie zeigen überwiegend einen Vorteil für die Misteltherapie hinsichtlich Überlebenszeit, Lebensqualität und Verminderung der Nebenwirkungen konventioneller Therapien, sowie auch der Krankenhausaufenthalte. Eine jüngst durchgeführte, nach modernem Standard hochwertige Studie zeigt einen hochsignifikanten Überlebensvorteil beim fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs unter Misteltherapie [50], eine deutlich bessere Lebensqualität und geringere oder gar keine Gewichtsabnahme [13]. – Insgesamt variiert die Qualität der Studien, einige sind relativ gut durchgeführt, andere haben größere Mängel. Jedoch ändert sich das Gesamtergebnis nicht wesentlich, wenn nur die Studien mit guter Qualität berücksichtigt werden.

Jenseits der methodisch gut durchgeführten Studie zum Pankreaskarzinom weist die beste Evidenz auf eine Verminderung der Nebenwirkung konventioneller Therapien und auf eine Verbesserung der Lebensqualität hin. Diesbezüglich ist die Studienmethodik aufgrund kurzer Studienlaufzeiten am einfachsten und unproblematischsten, wenn man von der Verblindung der Misteltherapie absieht, die wegen hoher Entblindungsrate [1,40] bei der subkutanen Applikation nur pro forma durchgeführt werden kann. – Weitere Studien berichten auch über eine Verlängerung der Überlebenszeit, 18 dieser Studien wurden jedoch im Kontext einer großen epidemiologischen Langzeitstudie durchgeführt (siehe Grossarth et al.), die aufgrund des ungewöhnlichen Designs auf Kritik stößt. Der Effekt auf die Überlebenszeit scheint abhängig zu sein von der Dauer der Therapie [2,16] und interagiert möglicherweise mit zusätzlichen Faktoren wie gutem Coping-Verhalten (Selbstregulation) der Patienten [16,17]. Bezüglich Tumorremissionen und krankheitsfreiem Intervall kann man aus den prospektiv vergleichenden Studien wegen methodischer Schwächen keine sicheren Aussagen treffen.

In die 33 RCTs wurden 3737 Patienten aufgenommen, in die 18 N-RCTs mehr als 4068 Patienten (die Größe einer Kontrollgruppe wurde nicht genannt). Die Studien wurden in Universitätskrankenhäusern, weiteren akademischen Krankenhäusern, großen Versorgungskrankenhäusern und onkologischen Fachkliniken durchgeführt. – Die Studien werden im Folgenden charakterisiert (siehe auch RCT-Übersichtstabelle und N-RCT-Übersichtstabelle):

Diagnosen

Untersucht wurde in diesen prospektiv vergleichenden Studien die Misteltherapie in der Behandlung von: Brustkrebs (n = 14), Lungenkrebs (n = 10), Darmkrebs (n = 6), Magenkrebs (n = 4), Bauchspeicheldrüsenkrebs (n = 1), gastrointestinale Karzinome (n = 1), Blasenkrebs (n=1), Melanom (n = 4), Eierstockkrebs (n = 6), Genitalkarzinome (n = 1), Gebärmutterkrebs (n=4) Gebärmutterhalskrebs (n = 4), Cervixdysplasie (n=2), Kopf-Hals-Tumoren (n = 1), Osteoarkom (n=1), Pleuraerguss (n = 1). Die Stadien der Tumorerkrankung variierten je nach Studie, von früh diagnostizierten Tumoren bis zur fortgeschrittenen Tumorerkrankung.

Endpunkte

Untersucht wurden Überlebenszeit (n = 37), Tumorremissionen oder Tumorrezidive (n = 18), Lebensqualität und Coping-Verhalten (n = 17), Verminderung von Nebenwirkung konventioneller Therapien wie Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation und Verbesserung der damit verbundenen Lebensqualität (n = 13).

Therapie

Eingesetzt wurde in 40 Studien Iscador®, in acht Studien Helixor und in je zwei Studien Isorel® bzw. Abnobaviscum®. Die Dosierung folgte meist den üblichen Empfehlungen, beginnend mit niedriger Dosierung und steigernd bis zur maximalen gut verträglichen Dosierung. In einer Studie wurden Mistelextrakte entsprechend ihrem Lektingehalt appliziert (1ng/kgKG) [4]. Mistelextrakte wurden subkutan injiziert, außer in fünf Studien, in denen sie entweder als Infusion [5,7,47] oder intrapleural [32] oder intravesikal [26] verabreicht wurden. Die Kontrollgruppe erhielt entweder keine extra Vergleichsbehandlung (n = 42), oder eine zusätzliche Placebogabe (n = 3), Lentinan (n = 1), BCG (n = 2), Doxycylin (n = 1), Etoposid (n=1) oder teilweise Hormone (n = 1).

15 Studien untersuchten die Misteltherapie als Ko-Therapie, begleitend zur konventionellen Behandlung (Chemotherapie, Bestrahlung, Operation) [1,3,5-7,9-11,14,15,31,34,35,39,47-49,53]; sechs dieser Studien wurden, zumindest teilweise, bei Patienten mit fortgeschrittener metastasierter Erkrankung durchgeführt [3,7,9,10,14,15,39]; 12 prüften die Verminderung von Nebenwirkungen zytoreduktiver Therapien (inkl. Operation) [1,3,5-7,11,31,34,35,39,47,49,51,53]. In 32 Studien wurde die Mistelbehandlung, zumindest teilweise, in der adjuvanten Situation eingesetzt, im Anschluss an eine Operation oder Bestrahlung [1,5,10,12,16,18-26,33,35,38,39,47,49,51,53].

Ergebnisse (RCT-Übersichtstabelle und N-RCT-Übersichtstabelle)

  • Insgesamt hatten 38 Studien ein statistisch signifikant positives Ergebnis in mindestens einem klinisch relevanten Parameter [1,3-9,11,12,14-16,18-25,31,32,34,35,39,42,44-47,49-51,53], weitere 10 Studien zeigten einen positiven Trend [10,21,24,36,38,41,43,48], eine Studie zeigte keinen Unterschied [23] und eine Studie zeigte einen negativen Trend [33]. In einer Studie war die Misteltherapie der Standardtherapie unterlegen [26].
  • Überlebenszeit wurde in 37 Studien untersucht, hiervon fanden 17 einen statistisch signifikanten Vorteil der Misteltherapie [7,12,16,18-21,23,25,42,44-46,50] 16 einen positiven Trend [3,8-10,14,15,18-22,24,38,41,43,48] und vier zeigten keinen Effekt [3,14,15,23,33]. Eine Studie beschrieb, dass der Überlebensvorteil mit relativer Dauer der Misteltherapie zunimmt [16].
  • Krankheits-freies Intervall, Time to Event, Rezidive und Primärprophylaxe wurden in 14 Studien untersucht, hiervon berichteten fünf über einen statistisch signifikanten Vorteil für die Misteltherapie [18-20,22], zwei über einen positiven Trend [24], vier über keinen Effekt [3,14,15,43,52] und eine über einen negativen Trend [33]. Die Zwischenauswertung einer Studie zeigt einen positiven Trend [36]. In einer Studies war die Misteltherapie der Standardtherapie unterlegen [26].
  • Tumorremission wurde in vier Studien untersucht, hiervon berichteten zwei einen statistisch signifikant positiven Effekt [9,32], eine einen positiven Trend [8] und eine keinen Effekt  [10].
  • Lebensqualität und Coping-Verhalten (Selbstregulation) wurde in 17 Studien untersucht, hiervon zeigten 14 einen statistisch signifikant positiven Vorteil [4,8,16,18-23,50], zwei Studien zeigten einen positiven Trend [16,37] und eine Studie berichtete nicht über ihre diesbezüglichen Ergebnisse [33]. In einer Studie zeigten sich Hinweise, dass ein gutes Coping-Verhalten (Selbstregulation) und Misteltherapie sich synergistisch beeinflussen. [16,17]
  • Verminderung der Nebenwirkungen von Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation und diesbezüglicher Verbesserung der Lebensqualität wurde in 13 Studien untersucht, hiervon berichteten acht über einen statistisch signifikanten Vorteil der Misteltherapie [5,11,31,34,39,47,49,54]; zwei weitere, kleine Studien, – eine davon nur als Kurzbeschreibung verfügbar – fanden eine Verminderung der Chemotherapie-induzierten Nebenwirkungen, aber keinen Unterschied in üblichen Lebensqualitätsbögen [3,6]; eine elfte, sehr kleine Pilotstudie fand keinen Einfluss auf die Lebensqualität, jedoch eine signifikante Verminderung der Hemmung aktivierter CD56+/CD69+/CD45+NK-Zellen (sowie ferner keinen Effekt auf andere Immunzellen) [2]; die zwölfte Studie erwähnte weniger häufige Nebenwirkungen von 5-FU und eine Verbesserung der Lebensqualität, ohne jedoch Details zu nennen [7], eine dreizehnte fand keine Effekt [14,15]. Darüberhinaus berichteten zwei dieser Studien, dass mit zusätzlicher Misteltherapie eine höhere Dosierung der Cytostatika gegeben werden konnte, da weniger und insbesondere weniger gravierende Nebenwirkungen auftraten. [3,34]
  • Die Verträglichkeit war meist gut. Ein Fall von Urtikaria und Angioödem wurde beschrieben [39]. Darüber hinaus wurden keine größeren Nebenwirkungen berichtet. Kleinere und spontan wieder verschwindende Symptome waren Reaktionen an der Injektionsstelle (Schwellung, Verhärtung, Rötung, Juckreiz, Schmerz) und leichte, grippeähnliche Symptome oder Fieber. In einer der Studien [32] führte die intrapleurale Behandlung des Pleuraergusses mit Mistelextrakten zu deutlich weniger Beschwerden (Schmerz, Fieber, Brennen) als die Applikation von Doxycyclin, Meperidin und Lidocain.

Methodische Qualität der Studien

Die methodische Qualität der Studien variierte erheblich. Einige jüngere Studien wurden gut durchgeführt, insbesondere die oben erwähnte jüngst publizierte Studie zum fortgeschrittenen Pankreaskarzinom von Tröger et al. 2013 [50]; in den älteren Studien lag jedoch die Qualität von Design, Durchführung und Publikation oft weit unter dem heute als notwendig oder optimal erachteten Standard.

In den Studien ohne Zufallszuteilung der Patienten in die Mistel- oder Kontrollgruppe (Randomisation), werden oft spezielle Verfahren zur Herstellung der Vergleichbarkeit der verschiedenen Behandlungsgruppen eingesetzt: in zwei Studien wurden die Patienten alternierend der Prüf- oder Kontrollgruppe zugewiesen; in neun Studien wurden zu Studienbeginn prospektiv gematchte Patientenpaare aus einem großen Patientenpool rekrutiert; in einer Studie wurden die Patienten bei der Auswertung gematcht; in einer Studie wurden die Patienten in der Mistelgruppe prognostisch benachteiligt (Penalty-Design); und in einer Studie wurden die Patienten durch einen unabhängigen Oberarzt des Krankenhauses der Mistel- bzw. Kontrollgruppe zugewiesen.

Hinsichtlich einer detaillierten Bewertung der Studienqualität siehe [27-30]; einige der wichtigsten Studien sind detailliert beschrieben (Piao 2004, Grossarth 2001, 2006, 2007 und 2008, Kleeberg 2004, Tröger 2013).

Dr. med. Gunver S. Kienle
Letzte Aktualisierung:
April 2014

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