Kleeberg, et al. 2004 [2, 3, 5, 6]

Studiendarstellung

1987 wurde eine prospektive randomisierte dreiarmige Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur adjuvanten Behandlung von Melanompatienten nach Resektion prognostisch ungünstiger Primärtumoren (Stadium II, > 3mm Breslow Dicke) oder nach kurativer Resektion regionaler Lymphknotenmetastasen (Stadium III) begonnen. Verglichen wurde Interferon-α2 (1 MU) vs. Interferon-γ (0,2 mg) vs. keine tumorspezifische Therapie. Zu dieser EORTC-Studie fügte die Arbeitsgemeinschaft für internistische Onkologie der deutschen Krebsgesellschaft als vierten Arm eine Iscador-Behandlung hinzu, so dass letztlich 2 Studien liefen: eine dreiarmige (ohne Iscador) und eine vierarmige (mit Iscador). Diese Studie wurde in den letzten Jahren mehrmals in Kurzform [2, 3, 5] und mittlerweile auch vollständiger [6] publiziert. Zwischen 1988 und 1996 wurden 830 Patienten in 45 Institutionen in 13 Ländern randomisiert, 423 in die dreiarmige Studie und 407 in die vierarmige Studie. Das mediane Follow-up betrug 8,2 Jahre. Für die Auswertung wurden die beiden Studien teils miteinander verrechnet, teils getrennt behandelt: Die Ergebnisse von drei Armen (IFN-α2 , IFN-γ, Kontrolle) der vierarmigen Studie wurden mit denen der dreiarmigen Melanomstudie verrechnet; getrennt davon wurde die Iscadorbehandlung ausgewertet, so dass die Kontrollgruppe der vierarmigen Studie letztlich für zwei Studien Verwendung fand.

Ergebnisse

Weder bei den Interferonbehandlungen noch bei der Iscadorbehandlung zeigte sich hinsichtlich des krankheitsfreien- oder des gesamten Überlebens ein signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrolle; die Ergebnisse für das krankheitsfreie Intervall lagen für Iscador im Trend unter denen der Kontrollgruppe (siehe Übersichtstabelle). Die Ergebnisse der Lebensqualitätserhebung wurden nicht publiziert. Die Verlustrate in der Iscadorgruppe betrug 29,4%, in der Iscador-Kontrollgruppe 18%.

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5 Patienten (4,9%) brachen die Misteltherapie wegen Nebenwirkungen ab. Welche Nebenwirkungen hier auftraten, ist der Publikation nicht genau zu entnehmen, da diesbezüglich nicht zwischen den verschiedenen Therapien unterschieden wurde. Unter rIFN-α2b, rIFN-γ und Iscador traten auf: Appetitlosigkeit, generelles Unwohlsein, depressive Stimmung, Fieber und Lokalreaktion an der Injektionsstelle. Es gab keine Organtoxizität.

Resümee und Kommentar:

In dieser Studie zeigt sich kein Vorteil einer Misteltherapie hinsichtlich Überleben oder krankheitsfreiem Intervall. Die Iscadortherapie war auf maximal 1 Jahr begrenzt, wobei sogar nur 40% der Iscadorgruppe (n=102) das ganze Jahr der Behandlung komplettierte (39% vorzeitiger Therapieabbruch; 16% erhielt nicht die zurandomisierte Therapie; weitere Gründe). Ausgewertet wurde, ungeachtet der tatsächlichen verabreichten Therapie, nur nach dem Intention-to-treat-Prinzip, d.h. alle Patienten der betreffenden Gruppe wurden als Iscador-behandelt gewertet.

Ein möglicher Detection-Bias als Ursache einer Verzerrung des Krankheits-freien Intervalls wird schon seit Jahren diskutiert [4]: So seien laut früheren Presseverlautbarungen in der Iscadorgruppe vermehrt Gehirnmetastasen aufgetreten bzw. das Gehirn der Ort der zuerst gefundenen Krankheitsprogression gewesen. Hierzu muss berücksichtigt werden, dass an dieser Studie 45 Prüfzentren in Europa beteiligt waren, so dass während der 8-jährigen Rekrutierungsphase jedes Zentrum im Schnitt nur alle 4 Jahre einen (der 102) Mistelpatienten mit Iscador behandelte. Dies sind ungünstige Bedingungen, insbesondere ist die Expertise für die spezielle Therapie dann gering. Dazu kommt, dass laut Herstellerangaben Gehirnmetastasen eine Kontraindikation der Iscadorbehandlung sind, aber in der Studie ein generelles Screening nach Hirnmetastasen (CT- oder NMR-Untersuchung) nicht vorgesehen war; es müssten deshalb entsprechende Untersuchungen zum Ausschluss der Kontraindikation „Gehirnmetastasen“ – insbesondere bei in Iscadorbehandlung unerfahrenen Ärzten – vermehrt in der Iscadorgruppe durchgeführt worden sein. Da Hirnmetastasen beim Melanom dreimal häufiger okkult vorliegen als klinisch manifest [1], kommt es so zwangsläufig zu einem Detection-Bias. Durch solchen systematischen Unterschied der Diagnostik in den Vergleichsgruppen bezüglich einer Krankheitsmanifestation kann der Diagnosezeitpunkt in einer Gruppe nach vorne verzerrt werden. Eine Folge sind nicht nur verzerrte Ergebnisse, sondern auch verminderte Durchführung der Prüftherapie und eventuell vermehrte Ko-Therapien mit entsprechenden Ergebnisverzerrungen. Die bisher publizierten Daten bieten keine Klärung dieser Punkte, zumal keine ergänzende per-Protokoll-Auswertung erfolgte und ein transparentes Flow-Chart entsprechend CONSORT-Statement sowie Informationen zum Follow-up-Prozedere und zu zusätzlichen Therapien fehlen.

Des Weiteren sind in der Mistelgruppe weniger Frauen enthalten als in der Kontrollgruppe (35,6% vs. 46,5%); das Geschlecht aber hat einen deutlichen Einfluss auf das Überleben (p=0.0009 für das Stadium IIb). Hierauf wurde jedoch in der Endanalyse nicht adjustiert. Bei Adjustierung hätte das Resultat der Mistelgruppe besser ausfallen können. (Zwar wurde auf die Lokalisation der Melanome adjustiert, wobei Frauen mehr Extremitäten-Melanome hatten, die ebenfalls mit einer besseren Prognose assoziiert waren, jedoch nur in geringem Maße in beiden Vergleichsgruppen schief verteilt waren: 45,1 versus 47,1%. Ob diese Adjustierung auch die fehlende Geschlechtsadjustierung kompensiert, ist ungewiss.)

Dr. med. Gunver S. Kienle
September 2005

 

Literaturverzeichnis

[1] Balch, C. M., A. N. Houghton and L. J. Peters, Cutaneous Melanoma. In Cancer. Principles & Practice of Oncology. (Ed. V. T. DeVita, S. Hellman and S. A. Rosenberg) pp. 1612-1661, J.B.Lippincott Company, Philadelphia 1993.

[2] Eggermont, A., U. R. Kleeberg, D. J. Ruiter and S. Suciu, European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group trial experience with more than 2,000 patients, evaluating adjuvant treatment with low or intermediate doses of interferon alpha-2b. In American Society of Clinical Oncology Educational Book. (Ed. American Society of Clinical Oncology) pp. 88-93, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD 2001.

[3] Eggermont, A. M. M., U. R. Kleeberg, S. Suciu and E.-B. Broecker, The trial authors reply. Lancet Oncol 2, 333-334 (2001).

[4] Kiene, H., EORTC mistletoe study. Lancet Oncol 2, 333 (2001).

[5] Kleeberg, U. R. Adjuvant trial in melanoma patients comparing rIFN- to rIFN- to Iscador to a control group after curative resection of high risk primary (>3MM) or regional lymphnode metastasis (EORTC 18871). European Journal of Cancer 35[Suppl.4], S82. 1999.

[6] Kleeberg, U. R., S. Suciu, E. B. Bröcker, D. J. Ruiter, C. Chartier, D. Liénard, J. Marsden, D. Schadendorf and A. M. M. Eggermont, Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase III trial: rIFN-a2b versus rIFN-g versus Iscador M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 40, 390-402 (2004).