Studie

Download der Studie
als pdf-Datei

deutsch / englisch

Augustin, et al. 2005 [1]

Studiendarstellung

Um Sicherheit und Wirksamkeit einer adjuvanten langfristigen Therapie mit fermentiertem Mistelextrakt Iscador bei Patienten mit malignem Melanom zu untersuchen, wurde an der Universitätsklinik Freiburg eine retrolektive, vergleichende, multizentrische, pharmakoepidemiologische Studie durchgeführt, deren Qualitätsstandards sich nach den Kriterien der Good Epidemiological Practice (GEP) richteten. Die primäre Frage war die melanombedingte Mortalität unter Iscador; sekundäre Zielparameter waren tumorfreies Überleben, Gesamtüberleben, Überleben ohne Gehirnmetastasen und Unbedenklichkeit der Therapie.

Aus einer Zufallsstichprobe von 35 Krankenhäusern und Arztpraxen in Deutschland und der Schweiz wurden Patientendaten unselektiert und ohne vorherige Kenntnis des Erkrankungsverlaufs (retrolektiv) in die Zukunft erhoben. Aufgenommen wurden alle Patienten, die zwischen 1985 und 2001 an einem primären Melanom operiert worden waren und während der postoperativen Tumornachsorge mindestens 6 Monate mit oder ohne adjuvante Misteltherapie behandelt worden waren und mindestens 3 Jahre oder bis zu ihrem Tod nachbeobachtet wurden: sofern sie den Ein- und Ausschlusskriterien entsprachen in chronologischer Reihenfolge, ohne weitere Selektion, bis zu einer maximalen Stichprobengröße von 800. Einschlusskriterium war die histopathologisch gesicherte Diagnose eines primären malignen Melanoms in UICC/AJCC-Stadium II-III mit hohem Risiko nach operativer Therapie; Ausschlusskriterien waren schwerwiegender Protokollverstoß wie z.B. frühere Tumorerkrankung, Melanomrezidiv oder –metastase bei Studienbeginn, Fehlen eines operativen Eingriffs, Therapie mit anderem Mistelpräparat, Fehlen wichtiger Daten. Da die Zuteilung zu Prüf- und Kontrollgruppe nicht durch Randomisation erfolgte, war anzunehmen, dass sich beide Gruppen in wesentlichen Ausgangs- und Behandlungsbedingungen unterschieden. Deshalb erfolgte die Analyse mit multivariater Adjusterung auf Ungleichgewichte in der Ausgangslage (potentielle Einflussfaktoren wie Studienzentrum, Geschlecht, Alter, Melanomtyp, -lokalisation, Tumordicke, UICC/AJCC-Stadium, Begleiterkrankungen, andere adjuvante Therapien).

738 Patienten wurden aufgenommen, 52 (7%) wieder ausgeschlossen, da sie nicht dem Protokoll entsprachen, und 686 Patienten (329 in der Iscadorgruppe, 357 in der Kontrollgruppe) ausgewertet. In der Mistel- bzw. Kontrollgruppe waren 42% bzw. 47% weiblich, zu Studienbeginn waren sie median 51 bzw. 54 Jahre alt. Beide Gruppen waren hinsichtlich demographischer Daten und Tumorausgangsbefunde vergleichbar. In der Prüfgruppe hatten 83% der Patienten Iscdaor P erhalten, 17% Iscador M, Qu oder eine Kombination. Die mediane Therapiedauer betrug 30 Monate, die mediane Nachbeobachtungszeit 81 Monate (Prüfgruppe) bzw. 52 Monate (Kontrollgruppe). In Prüf-, bzw. Kontrollgruppe hatten außerdem adjuvant 10% bzw. 6% eine Chemotherapie, 9 bzw. 18% eine Immuntherapie, 3% bzw. 2% eine Chemo-Immunotherapie und 8 bzw. 6% eine Radiotherapie erhalten.

Ergebnisse

Nach Adjustierung lag die melanombedingte Mortalität in der Prüfgruppe unter Iscador mit einer Hazardrate von 0,41 (95%-KI: 0,23-0,71), p=0,002 signifikant und klinisch relevant niedriger als in der Kontrollgruppe. Auch das Gesamtüberleben (adjustierte HR: 0,64 [95%-KI: 0,42-0,96], 0,033), das tumorfreie Überleben (adjustierte HR: 0,73 [95%-KI: 0,55-0,97], p=0,029) und das Hirnmetastasen-freie Überleben (adjustierte HR: 0,33 [95%-KI: 0,13-0,86], p=0,024) waren signifikant verlängert. Die sonstige Metastasierung zeigte keine Unterschiede, mit Ausnahme einer geringeren Metastasierung in Lunge und Mediastinum in der Mistelgruppe. Bei 11 Patienten (3,3%) traten unerwünschte Reaktionen auf (4x Kopfschmerz, 3x Abgeschlagenheit, je 1x Allergie, Juckreiz, Quincke-Ödem, Exanthem, Ekzem, Übelkeit, Haarausfall, Schlafstörung, Dyspnoe, Pankreatitis-Rezidiv), sie waren meist leicht bis mittelstark, in keinem Fall lebensbedrohlich, klangen meist innerhalb einer Woche spontan ab. Bei 42 Patienten (13%) traten Lokalreaktionen an der Einstichstelle auf. Bei 1 bzw. 5 Patienten führten die systemischen bzw. lokalen Nebenwirkungen zu Therapieabbrüchen.

Resümee und Kommentar:

Es zeigt sich unter Misteltherapie eine signifikante Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens, der gesamten Überlebenszeit, des tumorfreien Überlebens und insbesondere des Hirnmetastasen-freien Intervalls. Im Vergleich zu der Melanomstudie von Kleeberg et al. [3] war hier die Behandlungsdauer mit Mistelextrakten um ein vielfaches länger (median 2,5 Jahre vs. ≤ 1 Jahr). Auch wurden andere Präparate verwendet (Iscador P bei 83% vs. Iscador M), wobei das hier mehrheitlich verwendete Präparat Iscador P bessere Resultate gezeigt habe als das Iscador M.[1] Damit konnte die Studie das anlässlich einer früheren Studie diskutierte Tumorenhancement (das möglicherweise auf einem Untersuchungsartefakt beruht [2], siehe Kommentar zu Kleeberg et al.) nicht bestätigen. Zwar ist es keine prospektive Studie, sie wurde jedoch sorgfältig und aufwendig durchgeführt und ist insbesondere in Hinblick auf die Frage der Unbedenklichkeit der Misteltherapie ein wichtiger Beitrag.

Dr. med. Gunver S. Kienle
September 2005

Literaturverzeichnis

[1] Augustin, M., P. R. Bock, J. Hanisch, M. Karasmann and B. Schneider, Safety and efficacy of the long-term adjuvant treatment of primary intermediate- to high-risk malignant melanoma (UICC/AJCC stage II and III) with a standardized fermented European mistletoe (Viscum album L.) extract. Arzneim -Forsch /Drug Res 55, 38-49 (2005).
pdf-Download

[2] Kienle, G. S. and H. Kiene, Stellenwert, Dosierung und Gefährlichkeit (Tumorenhancement) des ML I - immunologische Schlußfolgerungen und experimentelle Untersuchungen. In Die Mistel in der Onkologie. Fakten und konzeptionelle Grundlagen. pp. 301-332, Schattauer Verlag, Stuttgart, New York 2003.

[3] Kleeberg, U. R., S. Suciu, E. B. Bröcker, D. J. Ruiter, C. Chartier, D. Liénard, J. Marsden, D. Schadendorf and A. M. M. Eggermont, Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase III trial: rIFN-a2b versus rIFN-g versus Iscador M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 40, 390-402 (2004).